干眼感觉神经性疼痛的研究进展

本文原载于《中华眼科杂志》年第2期

干眼是眼科门诊中最常见的疾病，近乎一半以上的患者以眼部干涩、异物感、痒感、烧灼感、视力波动等为主诉就诊。年，国际泪膜与眼表协会（TearFilmandOcularSurfaceSociety，TFOS）发布了第2版干眼专家指南（DryEyeWorkshopⅡ，DEWSⅡ），对干眼的定义进一步修正：干眼是一种由多种因素导致的眼表疾病；干眼的主要特征是泪膜的稳态失衡，同时合并有眼部的多种症状；泪膜的不稳定和渗透压增高，眼表的炎性反应和损伤以及神经感受的异常在干眼的发病中起了重要作用。该定义增加了眼表神经感觉异常在干眼发病中的影响和作用。不仅如此，该共识还从干眼症状、体征分离现象中明确给出了干眼的临床诊疗思路。

目前已有大量学者对干眼症状和体征的相关性进行研究，但是结果却不尽相同[1,2,3]。一直以来我国眼科界对该方面的研究结果一直无法达成共识，迟迟未发现导致干眼患者症状体征分离的最优指标[4]。近年来，随着对眼表感觉神经的深入研究，越来越多的证据表明，干眼的感觉神经性疼痛在干眼症状体征分离现象中扮演了重要的角色。

一、疼痛的概念

国际疼痛研究学会（InternationalAssociationfortheStudyofPain，IASP）在年提出疼痛的定义，即疼痛是一种与实际的或者潜在的组织损伤，或者与这种损伤的描述有关的一种令人不愉快的感觉和情感体验。该定义在国际上获得广泛的认可，其不仅描述了疼痛的主观性，还提出疼痛是与实际或潜在组织损伤相关，且包含了感觉特征和情感特征。然而，随着对疼痛认识的深入，该定义的缺陷逐渐暴露出来：没有很好的定义疼痛的边界，导致某些特殊情况无法定义是否为疼痛；过于强调自身主观的表达，忽略了某些无法用语言表达的部分；将疼痛的体验用"不愉快"来形容，削弱了疼痛严重程度的评估；将疼痛锁定在感觉和情感体验的范围内，忽略了疼痛的认知属性和社会属性。Williams和Craig[5]在充分总结前人研究的基础上，提出了疼痛的新定义，即疼痛是一种与实际或潜在组织损伤相关，包括了感觉、情感、认知和社会成分的痛苦体验。

罗马学者Celsus最先提出了眼部疼痛的概念，指出疼痛是局部炎症的信号[6]。然而，眼科领域对疼痛的理解仅局限于少数的病理状态下，如闭角型青光眼急性发作期、感染性角膜炎、虹膜睫状体炎等。对于干眼患者，疼痛更多定义为"干燥感"、"异物感"、"烧灼感"、"针刺感"等，从而忽略了这些症状属于"疼痛"的本质。年推出的DEWSⅡ在大量研究的基础上指出干眼的不适症状可认为是特殊类型的疼痛[7]。

干眼症状体征分离现象，尤其症状显著而裂隙灯显微镜下无眼表损伤体征的患者不在少数。此类患者症状评分高，治疗效果相对较差，病程易反复。出现这样的结果与疼痛的特点有关。

1．疼痛感觉的个人主观性强：

疼痛是主观的、高度个体化的经验。相同的刺激对于不同个体常产生不同的反应。

2．心理因素对疼痛的影响：

心理因素对疼痛的性质、程度、分辨和反应均能够产生影响。心理素质、人格特征、性别、年龄、情绪、注意力不同，对疼痛的感觉和耐受力均不同。

3．社会因素对疼痛的影响：

不同的文化背景、宗教信仰、民族对疼痛的描述和耐受阈均存在很大的差异。

二、眼表的神经分布与功能

角膜神经包括感觉神经、交感神经和副交感神经。其中角膜的感觉神经大部分来自三叉神经眼支，少数来自上颌支。动物实验结果证明，角膜神经的轴突有20%~30%是有髓鞘的（Aδ），其余是无髓鞘的（C）[8,9]。然而，有髓鞘的神经纤维进入角膜缘约1mm处即失去髓鞘。进入角膜后不久，神经纤维集结成束并与相邻束支相吻合，在角膜基质前1/3形成上皮下神经丛[10]。进入角膜基质的大多数神经纤维继续穿透前弹力层，并终止在角膜上皮中，形成裸露的神经末梢。当神经纤维进入角膜上皮层后急剧旋转90°或更大的角度，以平行于角膜表面的姿态分布于前弹力层与上皮基底细胞层之间，由此形成多层上皮神经带。上皮神经带之间相互吻合，形成广泛且致密的上皮神经丛。该神经丛是构成人类角膜神经支配最密集的区域，与角膜的敏感性密切相关，可通过共聚焦显微镜进行直接观察并量化[11]。

角膜的感觉神经具有保护和营养角膜的作用。得益于其丰富的神经末梢分布，角膜对冷、热、痛和触压觉十分敏感。正常情况下，角膜上皮分布的神经末梢不是固定不变的，反而一直经历着构型重建。随着角膜上皮细胞的新陈代谢，角膜神经也不断在更新。当角膜基质或上皮组织受到外伤或其他疾病时，再生的轴突可重新长入去神经支配的上皮细胞。眼科常见的手术，如白内障、青光眼、屈光手术等，都不可避免地会损伤角膜神经，不同的切口部位和范围同样影响着神经再生的程度[12]。

三、眼表感觉神经与疼痛的发生机制

疼痛的发生机制涉及外周神经系统和中枢神经系统。角膜神经纤维丰富，起源于三叉神经眼支，其末梢广泛分布于上皮细胞间，是人体内神经支配最密集、感觉最敏锐的组织之一。角膜神经元可传递多种伤害性刺激，根据动作电位的传导速度及有无髓鞘，可将神经纤维分为Aδ、C两类。前者为有髓鞘神经纤维，主要感受机械性刺激，后者为无髓鞘神经纤维，主要感受多态性刺激。对角膜的单一感觉神经纤维的电生理记录揭示了3种不同功能类型的感觉神经元的存在，包括多态伤害感受器神经元、冷温度感受器神经元及机械伤害感受器神经元[13,14]。以上感受器及神经纤维在正常状态下对眼表微环境的改变均可做出不同程度的回应，如泪液渗透压、泪膜厚度、眼表温度的改变，可产生明显的具有保护意义的敏感性增强现象，使机体逆转稳态失衡，免受进一步损伤。

多态伤害感受器对多种类型的外界刺激敏感，包括机械损伤、热烧伤、化学刺激，以及角膜损伤时释放的内源性递质等，瞬时受体电位通道蛋白V1（transientreceptorpotentialvanilloid1，TRPV1）在其中发挥了感觉传导作用。Murata和Masuko[15]发现大鼠的三叉神经节的传入纤维有37%表达TRPV1，同时角膜上皮层的神经纤维末梢亦高表达TRPV1。当眼表处于酸性（pH6）、高温（42℃）或高渗状态时，TRPV1被激活，痛觉随之产生并传导，观察TRPV1基因敲除鼠则对上述刺激无应答，并且可减轻炎性反应时的烧灼痛[16]。

冷温度感受器在正常眼表温度下（34~35℃）持续释放一定频率的神经冲动，温度降低时动作电位频率增加，升温时反降，该感受器又称为高敏角膜冷温度感受器（highbackground,lowthreshold，HB-LT）[17]。HB-LT冷温度感受器对温度的动态变化极为敏感[18]，可检测出低于0.5℃甚至更低的温度波动。不仅如此，它对泪膜渗透压的改变也能做出反应。动物实验证明，当泪膜渗透压由mOsm/L升高到mOsm/L时，该感受器的活动明显增强[19]。现已发现，瞬时受体电位通道蛋白M8（transientreceptorpotentialmelastatin8，TRPM8）是冷温度感受器中重要的阳离子通道，当眼表温度下降或泪膜渗透压增加时，该通道激活感知冷觉及痛觉[20]，并可缓解疼痛，而TRPM8基因敲除鼠或应用TRPM8拮抗剂可观察到HB-LT冷感受器功能受限，丧失对寒冷的应答[21]。

角膜表面的机械伤害感受器仅对足够引起角膜上皮细胞损害的外力产生应答，可感知机械伤害的强度和持续时间，常见的眼表钝挫伤引起的剧烈疼痛与机械伤害感受器激活有关。近年来研究发现，在三叉神经节存在机械门控离子通道Piezo2。Piezo这个单词是希腊语，意思是"压力"，表示对外界物理压力刺激的反应。该通道在控制触觉和本体感觉起到重要的调节作用，包括Piezo1和Piezo2两种类型。研究发现，Piezo2在角膜上皮神经末梢中并不表达，三叉神经节中仅有30%的感觉神经纤维表达Piezo2，主要传导伤害性机械刺激[9]。

通过原位杂交或免疫组化等观察发现，约80%的感觉神经元表达TRPV1、TRPM8或Piezo2[22]。在正常条件下，这些通道蛋白大都处于静止状态，但在病理状态下，如炎症，以上通道将被激活，由此启动下游信号转导，引起各种类型的疼痛。

除了离子通道的激活，另有研究发现，干眼患者中角膜神经形态异常，表现为神经纤维走行迂曲、弯曲度变大、分支增多，更有甚者可见神经纤维连续性中断[23,24,25]。活体共聚焦显微镜（invivoconfocalmicroscopy，IVCM）是一种新型光学显微镜，可对角膜神经进行直接观察。角膜神经的改变与干眼疼痛的发生密切相关，但在干眼发病过程中的变化尚无统一定论，利用IVCM对角膜神经进行形态学观察将有助于我们揭示角膜神经改变与干眼疼痛的相关性。

四、干眼感觉神经性疼痛的流行病学

身体不会无缘无故发出疼痛信号。疼痛感的产生，可能是身体存在疾病隐患，或是大病来袭的征兆。对于症状明显而无眼表损伤体征的干眼患者，一定要重视并及时进行干预。

年的DEWSⅡ对该类患者进行了详细的划分，并将症状体征分离的情况纳入了诊断体系，将有症状无体征的患者分为两类：角膜神经痛及干眼临床前期[26]。角膜神经痛是一类症状与干眼类似，常表现为不同程度的角膜疼痛、畏光、异物感等症状，多伴有角膜触觉和角膜神经形态学改变，但无干眼体征的疾病，目前主张不归入干眼的范畴。该病最早由Eisner[27]提出，常在激光原位角膜磨镶术（laser-assistedinsitukeratomileusis,LASIK）后或糖尿病患者多见，发病率为16%~50%[28,29]。目前，该病的病因及发病机制尚未明确，研究结果尚存在争议，主要认为与角膜神经的病理改变有关，尤其是角膜神经纤维密度（corneanervefiberdensity，CNFD）和角膜神经纤维长度（corneanervefiberlength，CNFL）[30]。干眼临床前期是一个模糊的概念，由该报告首次提出，目前没有给予具体的定义，可理解为偶尔出现的干眼相关症状。对该类型的患者，后期是否会出现干眼体征、短期或长期预防性治疗是否有必要、是否是干眼病的危险人群还需要进一步研究。虽然该报告提出的分类方法尚有争议，但也为干眼的临床和基础科研带来了一定程度的启发。

临床上会碰到一些患者，除了干眼典型的症状外，还包括眼睛疼痛的主诉，但是泪膜破裂时间、泪液分泌试验、角膜荧光素染色均正常。有研究对例干眼患者使用问卷，对是否合并肠应激综合征、慢性骨盆疼痛、纤维肌痛进行评估，将这些干眼患者分为干眼组及干眼合并慢性疼痛组，并对两组进行干眼症状、体征的对比，结果发现：至少17%的干眼患者同时合并一种以上的慢性疼痛性疾病，这些患者的眼表疾病指数（ocularsurfacediseaseindex，OSDI）评分（包括各项评分及总评分）显著高于干眼组，体征评分较干眼组轻[31]。Vehof等[32]通过分析例干眼患者的OSDI评分、泪膜破裂时间、泪液分泌试验、泪液渗透压等数据，用线性回归分析症状、体征与大范围自变量之间的关联。结果显示：症状评分高于体征的显著性因素包括慢性疼痛综合征、特应性疾病、已知过敏、使用抗组胺药、抗抑郁药等。以上研究提示，对于症状明显的干眼患者，要同时考虑眼科以外的慢性疼痛性疾病。长期慢性疼痛，将使血液中炎性反应介质如钾离子（K+）、氢离子（H+）、组胺、环氧化酶、前列腺素等释放增加，导致正常时不能引起疼痛的低强度刺激也能导致疼痛，出现疼痛敏感化，表现为自发性疼痛、痛觉过敏。

临床上部分患者的疼痛其实是心理疾病所致。这种由心理因素发出的信号往往被医生所忽视，以致患者四处求医，做各种各样的检查，消耗大量的医疗资源，最终仍旧毫无疗效。常见的心理因素引起的疼痛包括抑郁症性疼痛、焦虑症性疼痛、紧张性疼痛、暗示性疼痛等。目前研究证实，疼痛与抑郁、焦虑之间存在着一定联系。Gureje等[33]认为，抑郁障碍与慢性心因性疼痛之间的共同病理机制是五羟色胺系统的紊乱。Husain等[34]总结了例重度抑郁症患者，几乎都有疼痛主诉。干眼患者的疼痛是否是由于心理因素所导致的，临床上很难下定论。但越来越多的实践证实，治疗过程中辅助适当的心理学干预方法将有助于缓解疼痛。

五、干眼的镇痛治疗

目前，已有针对TRPV1和TRPM8进行靶向治疗的动物和临床试验。Benitez-Del-Castillo等[35]利用TRPV1抑制剂（SYL）局部点眼（每天1次）10d，对比例健康和干眼患者的视觉模拟评分（visualanaloguescale/score，VAS）、OSDI评分、角膜荧光素染色和结膜充血情况。该项目已通过临床Ⅱ期试验，结果表明，1.%的SYL可有效缓解干眼症状，减轻结膜充血程度，无明显不良反应。Yang等[36]合成一种水溶性的TRPM8激动剂cryosim-3（C3）涂抹于受试者及小鼠的上睑缘，每天4次，持续2周，该方法可明显改善受试者及干眼小鼠的基础泪液分泌量，同时受试者症状评分明显降低。

与第1版干眼病专家指南（DryEyeWorkshopⅠ，DEWSⅠ）对比，DEWSⅡ在干眼的药物治疗方面增加了非甾体类消炎药（nonsteroidalantiinflammatorydrugs，NSAID）的使用，包括0.1%普拉洛芬、0.1%双氯芬酸钠、0.4%酮铬酸及0.1%吲哚美辛。目前该类药物对干眼的疗效及作用机制尚不十分清楚。Avisar等[37]使用0.1%双氯芬酸钠对32例64只眼干眼引起的丝状角膜炎患者进行为期1个月的治疗，发现该药物可起到显著的镇痛作用。Aragona等[38]的研究也证明NSAID（0.1%吲哚美辛、0.1%双氯芬酸钠）可有效降低干燥综合征患者的角膜敏感性，明显减轻症状。Chen等[39]通过例多中心临床试验证实，0.1%普拉洛芬可有效改善轻中度干眼患者的症状和体征，使用过程中不良反应小，疗效肯定。

对于NSAID的镇痛机制，Aragona等[38]和Singer等[40]认为该类药物主要通过降低角膜的敏感性来达到减轻症状的作用。Brune等[41]认为非甾体类抗炎药可通过独立的选择性的干扰G-蛋白信号通路从而间接减轻疼痛。陈景尧[42]通过动物实验证明，普拉洛芬能够通过抑制前列腺素E2的合成而缓解由其引起的痛觉超敏和对神经的影响，从而发挥止痛和缓解干眼症状的作用。NSAID在干眼治疗药物中的地位仍需要更大量的临床及基础研究，通过现有的研究结果来看，该类药物的作用特点将为干眼的治疗靶点带来新的思路。

六、结语

干眼是一种症状性疾病，目前尚无诊断金标准，常结合症状和体征来进行判断。但临床上经常存在症状与体征不一致的现象，尤其是症状明显而缺乏眼表损害体征或泪膜稳定性、泪液分泌依然正常。随着对疼痛及眼表感觉异常方面的深入研究，越来越多证据从不同角度表明：干眼疼痛在症状体征分离现象中扮演了重要的角色。目前的研究结果，需要我们重新认识干眼症状的本质，加深对疼痛概念的理解，增加干眼临床前期的诊疗意识，从更多的角度如慢性疼痛综合征、角膜神经痛、心理疾病等对干眼症状的来源进行推测及鉴别。同时，重视IVCM在早期干眼临床诊疗中的运用，重新审视镇痛治疗在缓解干眼患者症状的作用和优势。十年磨一剑，DEWSⅡ的发布，总结了十年来干眼基础和临床研究的丰硕成果，从新修订了干眼的定义和分类，标志着干眼的诊断和治疗迈入了一个新的纪元，为眼表医师提供了更宽阔的视野和思路，将干眼的诊疗水平提升至新的台阶。

参考文献

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