巨细胞肝炎合并药物热一例报告

专家简介

郝美君，首都医科医院。从事传染与感染性疾病的临床、教学和科研工作近20年，对乙型病毒性肝炎的临床和实验有系列研究，在肿瘤微创介入治疗围手术期内科的治疗方面有较突出的综合治疗方法,使围手术期危重并发症发生率、病死率有了明显的下降。

患者××，男，19岁，主因乏力、尿黄80余天，加重伴发热20余天入院。

患者80余天前无明显诱因出现乏力、恶心、腹胀、尿黄如浓茶，无腹痛、腹泻，无呕吐，医院，化验肝功能ALTU/L，TBILumol/L，诊断为“肝炎”收住院，给予“甘利欣”等保肝治疗，黄疸逐渐加重，复查ALTU/L，TBILumol/L，60医院，诊断为“病毒性肝炎未分型”，给予综合保肝治疗，乏力、腹胀、尿黄略有缓解，复查肝功能ALTU/L，TBILumol/L，50天前自动出院回当地，自服用中草药(具体不详)约半月，再次出现乏力、腹胀、尿黄、大便颜色浅，伴皮肤瘙痒，1医院，复查肝功能ALTU/L，TBILumol/L，PTA39%，诊断重型肝炎，给予降酶、退黄、保肝治疗和人工肝治疗，人工肝治疗后复查肝功能ALTU/L，TBILumol/L，PTA89%。20天前，出现发热，多为下午，体温最高41℃，给予解热镇痛药体温可恢复正常，腹胀、乏力等消化道症状加重。为求进一步诊治，就诊我院，门诊以肝功异常查因收住。

既往史：平素体健，无手术、外伤及输血史，无药物过敏史；家族史：父母体健，否认家族性遗传病史及传染病史。个人史：无烟酒嗜好，预防接种随当地进行。

入院查体：神志清，精神可，查体合作，肝掌（-），蜘蛛痣（-），皮肤巩膜重度黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大，心肺听诊未闻及异常，腹软，无压痛，无反跳痛，肝肋下未及，脾脏肋下及边，移动性浊音阴性，双下肢不肿，神经系统生理反射存在，病理反射未引出。

入院辅助检查：肝功能：ALTU/L、ASTU/L、TBILμmol/L、DBILμmol/L；PALB92mg/L；CHEU/L；r-GTU/L；亮氨酸氨基转肽酶U/L，乳酸脱氢酶U/L，胆汁酸umol/L，TP40.7g/L；ALB27.5g/L；PTA90.5%。肾功能：BUN4.29mmol/L、CRE38μmol/L；血脂：TG3.8mmol/L、CHO2.2mmol/L、HDL0.71mmol/L、LDL6.4mmol/L；血常规：WBC6.5×/L、Hb.0g/L、PLT×/L、N3.2×/L、NEUT63.3%；白细胞分类+中毒颗粒：中性杆状核粒细胞3%，单核细胞1%，中性分叶核粒细胞56%，嗜酸性粒细胞1%，淋巴细胞39%，中毒颗粒未见。细菌鲎实验（-）；嗜异性凝集试验（-）；肥达氏（-）、外斐氏（-）；肝炎病毒（甲肝～戊肝）系列：均为阴性；HBV-DNA小于copies/ml；CMV-IgM（-），EBV-ca-IgM（-）；，EBV-EA-IgM（-）；自身抗体：ANA（-），AMA（-），SMA（-），LKM-1（-），LSP（-），APCA（-），抗细胞骨架抗体（-），抗横纹肌抗体（-），抗着丝点抗体（-），抗心肌抗体（-），抗中心粒抗体（-）。抗呼吸道合胞病毒抗体、抗腺病毒抗体、抗流感病毒A型抗体、抗流感病毒1-4型抗体、抗肺炎支原体、抗肺炎衣原体、抗柯萨奇病毒、抗流感嗜血杆菌、抗肺炎克雷伯杆菌、抗嗜肺军团菌1-12型、抗百日咳杆菌、抗副百日咳杆菌、抗埃克病毒均为阴性；血培养（-）；尿培养（-）；铁40.4umol/L，铜22.1umol/L。腹部彩超：肝脏弥漫性肝病表现，脾大。双肾未见异常。

第一次查房住院医师

汇报病例如上。目前诊断：肝功能异常原因待查。1.病毒性肝炎？HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、CMV、EBV等病毒学指标均为阴性，故暂不考虑。2.自身免疫性疾病？患者青年男性，自身抗体谱检查均为阴性，故可排除。3.药物性肝损伤？在发现肝功能异常后曾服用中草药，药物性肝损伤可排除。4.酒精性肝病？患者无大量饮酒史，可排除。5.发热查因：感染性疾病？非感染性疾病？

目前治疗给予谷胱甘肽、复方甘草酸、苦黄综合保肝治疗一周，复查肝功能ALT、AST、TBIL等无明显改善。患者发热，每日午后开始体温升高，Tmax39.5℃，给予冰袋物理降温后夜间体温渐降至37℃左右。

问题：

1.目前常见的HAV、HBV、HCV、CMV、EBV、HIV标志均为阴性，自身抗体检查阴性，药物性肝损伤可排除，请上级医师指导进一步明确诊断。

2.目前综合保肝治疗效果差，是否调整治疗方案？

3.发热查因：血常规、白细胞分类、中毒颗粒、细菌鲎实验均未见异常，血培养（-），请上级医师指导明确发热原因及治疗。

第一次查房主治医师

患者青年男性，2月前无明显原因出现腹胀、乏力、尿黄，医院，查肝功能异常，20天前出现发热，体温最高41℃，大便色浅，有皮肤瘙痒，查体皮肤巩膜黄染，超声提示脾大，化验ALT、ALP、TBIL、亮氨酸氨基转肽酶、r-谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢酶、胆汁酸异常升高，患者化验结果提示胆汁郁积，如无激素使用禁忌可考虑激素冲击治疗顿挫病情。同意目前保肝治疗方案，患者发热，多为午后，结核病可能，查结核杆菌感染有关指标，如结核抗体、PPD实验等，必要时骨髓穿刺排除血液系统疾病所致发热。

药物肝损伤的诊断还需要考虑以下各项：

（1）用药后出现肝脏损害表现；

（2）初发症状可有发热、皮疹、皮肤瘙痒等过敏征象；

（3）具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理和临床表现；

（4）化验嗜酸粒细胞大于6%；

（5）ALP、ALT、TBIL等升高；

（6）抗-HAV、抗-HBV、抗-HCV均为阴性；

（7）再次应用相同药物可再度发生肝损害。详问病史，患者出现肝功异常后曾服用中草药，药物性肝病暂不考虑。病毒学指标及自身抗体均为阴性，肝功能异常，故目前诊断不明确，有肝穿刺必要，以明确诊断。

第一次查房副主任医师

患者青年男性，肝功能异常2月余，应考虑以下几点可能原因：

1.病毒感染：患者目前抗HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、CMV、EBV、抗呼吸道合胞病毒抗体、抗腺病毒抗体、抗流感病毒A型抗体、抗流感病毒1-4型抗体、抗肺炎支原体、抗肺炎衣原体、抗柯萨奇病毒、抗流感嗜血杆菌、抗肺炎克雷伯杆菌、抗嗜肺军团菌1-12型、抗百日咳杆菌、抗副百日咳杆菌、抗埃克病毒均为阴性，可排除病毒性肝炎。血常规、血培养等血清学检查不支持细菌性感染所致肝损伤。

2.自身免疫性疾病：自身抗体均为阴性，自身免疫性肝病可排除。

3.遗传代谢性疾病：血CH、TG、血清铁40.4umol/L，铜22.1umol/L，a1-抗胰蛋白酶正常，故威尔逊病、血色病、a1-抗胰蛋白酶缺乏症、脂肪肝遗传代谢性疾病可排除。

4.肝脏血管病变：患者无高凝状态和肿瘤，无门脉高压症，超声等辅助检查也不支持布-加综合症。

5.酒精性肝损害：无大量饮酒史可排除。

6.药物性肝损伤：患者明确肝损伤药物使用史暂不考虑。患者肝损伤原因未明，可行肝穿刺明确诊断。同意目前保肝治疗，必要时可激素冲击。

长期发热的原因比较多，主要有：1.感染性发热，多见于慢性感染性疾病，如结核杆菌感染、伤寒与副伤寒、肺炎、胆系感染、立克次体病、回归热、疟疾、真菌感染，以及流感病毒、带状疱疹病毒、乙脑病毒等病毒感染；2.非感染性发热，多见于甲亢、结缔组织疾病（风湿热、红斑狼疮、皮肌炎等）、血清病、药物热、免疫力低下等；3.功能性发热，主要是植物神经功能紊乱，多见于青年女性和婴幼儿。不明原因的发热尤其多见结核病及药物热，必要时停用药物观察体温变化。

第一次查房主任医师

本病例特点：

（1）患者腹涨乏力等消化道症状比较轻，黄疸较重，皮肤瘙痒；

（2）患者尿黄，大便色浅；

（3）肝脏叩击痛可疑；

（4）超声提示肝脏略肿大，胆囊不充盈；

（5）实验室检查：TBILμmol/L，DBILμmol/L，r-GTU/L，胆汁酸umol/L，TG3.8mmol/L，CHO2.2mmol/L，ALPU/L，存在淤胆型肝炎的特点，无明确感染指征，无以下激素使用的禁忌：(1)抗菌药物所不能控制的细菌或真菌感染。(2)症状明显的消化性溃疡病，新近胃肠吻合术。(3)精神病患者。(4)孕妇及产妇产褥期。(5)角膜溃疡、角膜炎及青光眼患者。

(6)骨质疏松者。

(7)糖尿病肾病、肾淀粉样变患者。

(8)有中度以上高血压，舒张压大于或等于15．3kPa(mmHg)患者。

(9)有重度氮质血症或血清肌酐超过umol/L(4mg/d1)者。可给予综合保肝治疗的同时，间断小剂量给予激素冲击治疗，顿挫病情，甲强龙60mg/天，连用3天，复查肝功能、PTA等指标，同时注意电解质血钾、钙的平衡，及预防胃肠道出血的可能，给予质子泵抑制剂抑制胃酸分泌，保护胃粘膜。目前患者诊断未明，可行肝穿刺以明确诊断。

第二次查房住院医师

入院后嘱患者清淡饮食，给予苦黄、谷胱甘肽、复方甘草酸等保肝降酶治疗，间断小剂量甲强龙60mg/天冲击治疗3天，复查肝功能ALTU/L，ASTU/L，TBILμmol/L，DBILμmol/L，TP42g/L，ALB29g/L，PALBmg/L，CHE：U/L，血常规：WBC6.4×/L、Hb.0g/L、PLT×/L，N2.66×/L，NEUT41.5%；白细胞分类+中毒颗粒：中性杆状核粒细胞4%，单核细胞2%，中性分叶核粒细胞7%，嗜酸性粒细胞2%，淋巴细胞41%，中毒颗粒未见。细菌鲎实验(-)；结核抗体（-），PDD实验（-），骨髓穿刺结果（-）。患者腹胀、乏力逐渐缓解，行肝穿刺，病理报告小叶内肝细胞肿胀，可见肝细胞淤胆多聚集于汇管区周围，有多核巨细胞，汇管区扩大，单个核细胞浸润。结果提示巨细胞肝炎。免疫组化：HbsAg（-），HbcAg(-)。目前诊断巨细胞肝炎，2周后再次给予甲强龙40mg/d冲击治疗3天，复查肝功能ALT92U/L，ASTU/L，TBIL61μmol/L，DBIL27μmol/L，TP55g/L，ALB36g/L，PALBmg/L，CHEU/L；PTA80%；血常规WBC9.3×/L，Hb.0g/L，PLT×/L，N4.49×/L，NEUT41.7%；白细胞分类+中毒颗粒：中性杆状核粒细胞1%，单核细胞2%，中性分叶核粒细胞5%，嗜酸性粒细胞2%，淋巴细胞44%，中毒颗粒未见。患者腹胀、乏力较前缓解。问题：（1）巨细胞肝炎的预后怎样？（2）患者仍然发热，给予物理降温后可缓解，请上级医师指导诊治。

第二次查房主治医师

目前诊断：1.巨细胞肝炎。诊断依据：（1）患者乏力、尿黄、肝功异常80余天，大便色浅，皮肤瘙痒，发热2余天病史，查体可见皮肤巩膜黄染，肝脏及脾肋下及边。实验室检查肝功能异常。（2）肝穿刺病理报告：小叶内肝细胞肿胀，可见，肝细胞淤胆多聚集于汇管区周围，有多核巨细胞，汇管区扩大，单个核细胞浸润。结果提示巨细胞肝炎。免疫组化：HbsAg（-），HbcAg(-)。病原学诊断未明。巨细胞肝炎多见于病毒感染、自身免疫性肝病、药物性肝病，当然也有病原学未明的巨细胞肝病，它的诊断基于病理活检。2.发热查因：药物热？患者近80余天因肝功能异常服用保肝药物，20天前出现发热，无明确感染灶，药物热可能，必要时停用保肝药，观察体温变化，明确诊断，监测血常规等指标。

第二次查房副主任医师

同意巨细胞肝炎的诊断。患者肝脏病理结果支持此诊断。但病因未明。巨细胞肝炎是一种成人罕见的肝脏疾病，它与病毒感染有关，巨细胞肝炎在成人人类免疫缺陷病毒HIV感染者很少报道，大多数病例报告与丙型肝炎病毒合并感染，其中巨细胞肝炎的患病率为0.6%，肝脏病理学检查报告肝脏小叶由多达30个核的合胞体巨细胞取代。巨细胞肝炎也有在淤胆型肝炎中报道，肝活检可见单核细胞和淋巴细胞的浸润，以及多核巨细胞，尽管使用类固醇治疗，但是症状及有关辅助检查指标无明显改善，行肝移植术治疗。也发现巨细胞肝炎与疱疹病毒感染有关。可给予硫唑嘌呤或者泼尼松治疗。本例患者在给予激素冲击治疗后症状、体征及实验室检查结果均有所改善，支持巨细胞肝炎的诊断。

根据目前辅助检查结果，发热原因暂不考虑感染引起，患者Tmax41℃，但是中毒症状并不显著，精神状态良好，无慢性病容，药物热可能性大，待肝功能基本正常可考虑停用保肝药物，以明确药物热的诊断，同时监测肝功能等。

第二次查房主任医师

同意巨细胞肝炎的诊断。病因学考虑药物性肝损伤。巨细胞肝炎即婴幼儿后巨细胞肝炎、合胞体巨细胞肝炎，是一种罕见于成人的肝脏疾病，它的诊断基于肝组织病理活检，不同的病原学有多种的临床表现、血清学检查、组织学特征。多核巨细胞是巨细胞肝炎的特异病理改变及诊断依据，同时还存在非特异的炎症、纤维化表现，如胆汁淤积、纤维化增生、炎细胞浸润等。巨细胞在婴幼儿肝病中常见，被认为是幼稚肝细胞对于损伤的应答。在成人肝组织中巨细胞罕见，可能与干细胞再生有关。巨细胞肝炎多与病毒感染、药物、化学制品、自身免疫性疾病有关。病毒感染如HIV、CMV、EBV、副粘液病毒、HAV、HBV、HCV。自身免疫性疾病如炎性肠道疾病、系统性红斑狼疮、慢性胃炎。发病机制可能是由于单核肝细胞的融合、肝细胞分裂的终止而形成，也可能来源于网状内皮组织如巨噬细胞、枯否氏细胞。尽管有不同的病原学，但是巨细胞肝炎的预后50%以上病例很快进展为终末期肝硬化、重型肝炎，预后凶险。治疗方面主要是针对于基础疾病的治疗，病毒性肝炎的抗病毒治疗，自身免疫性疾病的免疫抑制剂的使用，如硫唑嘌呤、泼尼松等，终末期大多需要肝移植。美国有2例巨细胞肝炎病例，肝移植术后肝组织活检又出现巨细胞肝炎的复发，其发病机制仍然需要进一步研究。

本病例肝组织活检：小叶内肝细胞肿胀，肝细胞淤胆多聚集于汇管区周围，有多核巨细胞，汇管区扩大，单个核细胞浸润。结果提示巨细胞肝炎。间断小剂量激素治疗及综合保肝治疗后，患者肝功能各项指标逐渐恢复，但肝组织活检仍然可见严重的胆汁淤积现象，如细胞内胆红素释放，可能会引起黄疸的再次加重、肝功能的反复异常，预后差。

患者继续给予综合保肝治疗及间断小剂量激素冲击一次，1周后复查肝功能ALT62U/L，AST56U/L，TBIL32μmol/L，DBIL12μmol/L，TP56g/L，ALB35g/L，PALBmg/L，CHEU/L，PTA85%，停用保肝药2天，患者体温明显降低，发热原因明确诊断为药物热，患者自动出院，院外继续服用甘利欣、茵莲清肝治疗近2周。患者再次感腹胀、乏力，尿黄，医院，复查肝功能黄疸及转氨酶较前升高，病情反复。

1.对于原因不明的肝功能异常在以后的医疗工作中必要时行肝穿刺，进行病理活检以明确诊断。

2.巨细胞肝炎的诊断基于病理学，对于病因未明的巨细胞肝炎病因学诊断，还需进一步完善。

3.药物热一定排除明确的感染灶，中毒症状不显著，精神状态好，可有皮疹，停药后2天体温多可恢复正常。

节选自《疑难及重症肝病查房实录》一书

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