知跃干货一例兔翼状肉胬病例简述

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吉瀚郦新瑞鹏芭比堂眼科医生西南大学临床兽医硕士美联五洲高级兽医学院特聘讲师、中国小动物眼科年会CCVO特邀讲师?导读

翼状胬肉为球结膜及纤维血管组织呈翼状侵入角膜浅层，是一种结膜组织的增殖变性引起的病变。一般认为，长期暴露于烟尘、风沙、日光下，受冷、热刺激，结膜结缔组织变性增生，肥厚的球结膜及结膜下组织由球结膜向角膜表面侵袭,其形状酷似昆虫的翅膀而得名。

?前言

该病是一种不常见的疾病，外观上常见角膜周围一圈过度增长的结膜自角巩膜缘延伸出来，结膜外观与正常结膜外观并无任何区别，且多数没有炎症反应的情况，它看起来像一个粉红色的双层血管膜，覆盖整个角膜边缘度并向中央延伸。这种情况知之甚少，似乎对兔子单发，在人上也有类似的疾病。粉红色组织是结膜褶皱，从角膜缘的球结膜向心生长，并使角膜不同程度地模糊。它仍然附着在角膜缘，但组织的中央折线上方角膜表面有无粘连。在异常结膜过度生长的情况下，仅报告了外周角膜的松散至中度坚固的粘连。通常，过度生长的结膜没有结膜炎的症状，但在某些情况下，可能会发生轻微的炎症。角膜水肿可能出现在中央结膜开口处。动物只能透过角膜周围的结膜环视物，若发展严重遮盖整个角膜则可能导致失明，与角膜炎、睑球粘连的区别的关键点是结膜并不附着在角膜上（图1）。

图1

该病在人上研究较多，胬肉中医指眼球结膜增生而突起的肉状物。未遮掩住角膜的称‘胬肉’，遮掩住角膜的称‘胬肉攀睛’。翼状胬肉就其形态而言可以分为3个部分：长在黑眼珠上，是胬肉的尖端，叫做头部。向后呈扇形展开，稍隆起，位于黑白眼珠交界处的叫颈部。伸展到白眼珠表面的宽大部分叫做体部，在它的上面有许多新生血管。

进展型：新生血管多，充血，肥厚，头部明显隆起，长入黑眼珠表面，甚至遮挡瞳孔。

静止型：胬肉长到黑眼珠边缘上就停止了，它不充血，微红色，头部扁平，颈及体部较薄，处于相对静止状态，但不自行消退。

另外有一种假性翼状胬肉，它可以生长在黑眼珠边缘任何一个部位，一般比较小，表面呈灰白色，但也有较肥厚的。常常由于外伤、角膜边缘溃疡、结膜的化学或热烧伤形成瘢痕组织，形成后一般不再生长。它和前面两种翼状胬肉性质上完全不同。

翼状胬肉为球结膜及纤维血管组织呈翼状侵入角膜浅层，是一种结膜组织的增殖变性引起的病变。一般认为，长期暴露于烟尘、风沙、日光下，受冷、热刺激，结膜结缔组织变性增生，肥厚的球结膜及结膜下组织由球结膜向角膜表面侵袭，其形状酷似昆虫的翅膀而得名。

局部或全身用药均不能有效用于膜消退或预防进一步生长。只有手术干预可以去除膜，但是使膜回到角膜缘的简单切除是不够的，因为膜会迅速再生。

因此，在移除膜后，需要将切割边缘缝合到球状结膜和巩膜后面的巩膜。Allgoewer等报道，使用Stades的U型缝线疗法治疗异常结膜狭窄和过度生长的6只侏儒兔的10只眼中手术成功。另一种方法是用于异常结膜过度生长的Lembert缝合方法。尽管类固醇和环孢菌素治疗无效，但通常在手术矫正后使用局部环孢菌素软膏以降低再生的风险。

?病例

主诉：一周前眼睛发红，眼睛里面发灰白色，一周未见好转。饮食二便未见明显异常。

检查：双眼结膜过度生长至角膜，与角膜游离，IOP:13mmhg14mmhg，其他未见明显异常。

诊断：翼状胬肉

图图3

?治疗

治疗：0.5%环孢素点眼，次/天。

药物治疗后未见明显改善，也未发展，建议主人手术治疗，主人考虑。

?讨论

3.1病因

该病病因在兔上研究较少且目前具体病因并不清楚，其发病机制也比较复杂，是多种因素共同作用的结果，以下借鉴人类眼科学相关研究。

3.1.1细胞的增生、凋亡与翼状胬肉机体正常状态的维持有赖于细胞增生及凋亡过程的相互平衡，若二者失衡则机体的生长过程就会发生紊乱。

翼状胬肉的形成在临床上主要表现为结膜新生组织不断增生、肥厚并向角膜浸润，其特点类似于肿瘤的临床表现。所以有些学者认为翼状胬肉是一种良性肿瘤样病变。增殖细胞核抗原(proliferatingcellnuclerantigen，PCNA)是存在于细胞核内的分子量为36kD的DNA聚合酶8的辅助蛋白，是真核细胞DNA合成所必须的核蛋白，在DNA复制过程中起重要调节作用。Tsironi等用免疫组织化学SABC法检测出PCNA在翼状胬肉上皮组织中高表达。郑卫东等也对胬肉PCNA标识物进行免疫组织化学染色，发现其在胬肉中的阳性表达率明显高于正常结膜组织。他们的研究表明，翼状胬肉组织中细胞的增殖能力明显增强。细胞凋亡主要受Bcl-，Bax和survivin等基因的调控。

目前研究已知凋亡抑制因子Bcl-的产物与凋亡诱导基因Bax产物能结合形成异二聚体，此二者的比例决定了细胞的命运。Tan等对15例翼状胬肉组织用免疫组织化学法检测发现：凋亡细胞主要分布于上皮基底细胞，并表达一定水平的Bcl-和Bax，而结膜正常组织中无Bcl-表达，认为翼状胬肉是正常结膜组织凋亡过程受阻所致。Survivin是细胞凋亡抑制家族(inhibitorofapoptosisproteins，IAPS)的新成员，具有调控细胞增殖与凋亡的双重作用，是迄今发现作用最强的抑制因子。检测，发现53．7％的标本survivin表达阳性，且位于上皮细胞层的中下层，其表达与环氧化酶(Cox-)明显相关，提示survivin抑制了翼状胬肉细胞的凋亡。

3.1p53基因突变与翼状胬肉p53是一种肿瘤抑制蛋白，具有调节某些基因表达、诱导细胞凋亡的作用。p53基因正常时编码野生型p53蛋白，基因突变后编码突变型p53蛋白。由于野生型p53蛋白因半衰期短不能大量聚集，所以应用免疫组化法不能测定出其存在。而突变型p53蛋白因半衰期延长并在细胞内聚集，此时应用免疫组织化学法可检测到其在组织细胞中的存在。Pelit等应用免疫组织化学法对例土耳其人和39例安卡拉人的翼状胬肉组织及39例正常结膜组织检测发现：突变型p53蛋白在翼状胬肉组织中显著表达，且与种族无关，其研究表明在初发及复发翼状胬肉组织中突变型p53蛋白表达率明显上升，而且p53阴性者没有阳性者的增殖活性高。此后，Rodrigues等研究结果也都表明翼状胬肉组织中突变型p53蛋白的表达上调，可能参与了翼状胬肉的发生及发展。

3.1.3端粒酶与翼状胬肉端粒酶属于核蛋白，其正常活化是生殖细胞、干细胞保持增殖能力的基础，其异常活化是癌细胞无限增殖的关键。正常情况下，端粒酶仅在小肠、皮肤、造血系统的干细胞中呈现低水平表达。Shimmura等应用免疫组织化学法检测35例翼状胬肉标本中端粒酶的表达，发现阳性表达率为63％，而取自相同手术眼的上方球结膜则无表达。Park等也报道：该酶在30例翼状胬肉标本中阳性表达率为51．9％，明显高于正常上皮组织10．7％。以上研究结果表明，翼状胬肉的发生可能与端粒酶的活性升高有关。

3.1.4基质金属蛋白酶与翼状胬肉基质金属蛋白酶(MMPs)是一种能降解细胞外基质的酶家族。肿瘤生长和扩散的基础与细胞外基质和基膜的降解有关。正常情况下，MMPs与金属蛋白酶抑制剂(TIMPS)之间的活性平衡，保证了细胞外基质降解的平衡。有研究表明，多种眼科疾病与MMPs的异常表达密切相关。Girolamo等应用免疫组织化学法首次证实了MMP一7在翼状胬肉组织中的高表达及其血管生成活性。这些研究结果提示，翼状胬肉的发生可能与翼状胬肉细胞具有较高的MMPs活性有关。近期，Nicholas等对正常结膜、角巩膜缘、角膜细胞与翼状胬肉细胞进行对比研究发现，胬肉细胞表达多种MMPs，提出了翼状胬肉的可能发病机制：首先，对紫外线敏感的角膜缘干细胞的p53基因突变导致翼状胬肉细胞形成；然后翼状胬肉细胞高表达能溶解细胞问半桥粒连接的各种MMPs，从而使翼状胬肉细胞易于移行；再次，结膜上皮细胞表达的MMPs进一步导致角膜前弹力层溶解，加之成纤维细胞的转化，最终导致翼状胬肉细胞侵入角膜。

3.治疗

长期以来，翼状胬肉的治疗以手术治疗为主，药物治疗为辅。传统单纯手术切除后复发率较高，国内为0％～70％，国外报道为4％～89％El61。近年来许多学者联合羊膜移植、角膜缘干细胞移植等改良方法明显降低了术后复发率。

3..1传统翼状胬肉手术法

3..1.1翼状胬肉单纯切除术切除胬肉头部及体部，将巩膜暴露约3～5mm，结膜边缘固定于浅层巩膜。此种手术复发率高，目前已较少采用。

3..1.翼状胬肉头部转位法将胬肉头部分离出来后转移至角膜上方或下方的球结膜下，巩膜面暴露约3～5mm。因转位胬肉头部较厚，眼表术后不够美观，且复发率相对较高，临床也较少采用。

3..翼状胬肉切除改良术随着显微手术的普及，许多学者开始研究能够降低术后复发率的改良术式，取得了较新进展。

3...1翼状胬肉切除联合羊膜移植术年Kmi等应用羊膜成功重建眼表后，羊膜移植手术开始用于翼状胬肉的治疗。由于羊膜无明显抗原性，可产生多种生长因子，可抑制新生血管及纤维组织增生，促进角膜缘屏障功能的重建，降低术后复发率。所以，手术切除联合羊膜移植是目前应用较广泛的术式。术中将羊膜上皮面铺贴缝合于巩膜暴露面。Akova等随访78例接受此治疗方法的原发性翼状胬肉患者1～16mo，发现术后复发率为3.7％。另外，该术式的另一优点就是羊膜来源广泛，取材容易，而且不受移植范围限制。最近，有学者提出对于手术创面较大、结膜取材受限及青光眼患者，该手术方式更有优势。

3...翼状胬肉切除联合自体角膜缘干细胞移植术自Schirmer等应用角膜缘干细胞移植治疗翼状胬肉至今，该术式已被广泛应用于临床。角膜缘干细胞具有再生能力，能防止新生血管长入，可以迅速覆盖角膜上皮缺损区，从而降低术后复发率。术中于正常角膜缘干细胞处切取与巩膜暴露区同样大小的结膜组织，覆盖缝合于巩膜暴露区。由于自体角膜缘干细胞取材方便，无排斥反应，生长迅速，所以能起到隔离屏障作用，可重建眼表，降低手术复发率。但取材处对角膜缘会造成一定损伤，尤其不利于青光眼手术患者，是本术式的缺点口。

3..3翼状胬肉的药物治疗翼状胬肉术后复发是临床医生遇到的较为棘手的问题，许多学者在术中或术后联合应用药物降低术后复发率，取得了较新进展。

3..3.1抗炎药物的应用皮质类固醇激素能抑制免疫反应，抑制成纤维细胞的生长，于胬肉术后应用可抑制增生结膜向角膜缘生长，从而防止胬肉术后复发。但激素能引起激素性青光眼，不宜长期大量应用。非甾体类同醇药物能选择性抑制花生四烯酸代谢，阻断前列腺素的合成，抑制胬肉组织浸润发展，对降低术后复发有一定帮助，且可避免激素类药物导致高眼压等不良反应，日前已被广泛应用于临床。

3..3抗代谢药物的应用有大量研究表明，抗代谢药物的局部应用可抑制新生血管向角膜缘生长，抑制纤维组织增生，降低术后的复发率。术中可用丝裂霉素等含抗代谢药物的棉片置于巩膜暴露区3rain，以生理盐水彻底冲洗，防止巩膜溶解。术后对于有复发倾向的患者应用抗代谢药物点眼，抑制结膜纤维组织增生，防止复发。但此类药物延缓角结膜上皮修复，存在角巩膜溶解等风险，不宜临床广泛应用。

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